Raman-Spektroskopie in GMP-Umgebungen: Qualifizierung, Validierung und Implementierung

Raman-Spektroskopie wird verstärkt in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Herstellung eingesetzt, denn sie kann in Echtzeit Inline- oder In-situ-Informationen über den Prozesszustand bereitstellen, sodass Betreiber nicht mehr nur auf Offline-Probenahmen angewiesen sind. In Upstream-Bioprozessen kann die Raman-Spektroskopie beispielsweise durch eine kontinuierliche Darstellung der spektralen Informationen des Bioreaktors das Verständnis des Prozesses, Entscheidungen über Zulaufstrategien und das Scale-up unterstützen. In anderen regulierten Anwendungen kann die Raman-Spektroskopie die Verifizierung von Rohstoffen, Prozessüberwachung oder analytische Arbeitsabläufe unterstützen, in denen Daten zuverlässig, rückverfolgbar und zur Überprüfung verfügbar sein müssen. 

Genau deshalb erfordert die Installation in einer GMP-Umgebung (Good Manufacturing Practices) mehr, als nur die bei einer einfachen Messgeräteinstallation übliche Checkliste abzuarbeiten. Die Frage ist nicht nur, ob Analysator, Sonde, LWL-Kabel und Software korrekt installiert sind. Die wichtigere Frage ist, ob das gesamte Messsystem für den vorgesehenen Zweck geeignet ist, ob die generierten Daten vertrauenswürdig sind und ob die Verantwortlichkeiten zwischen Lieferant, Systemintegrator und reguliertem Anwender klar zugewiesen sind. 

In der Praxis liegt die Schwierigkeit darin, dass über GMP oft nur sehr allgemein gesprochen wird. Anwender hören eine Fülle von Begriffen: IQ, OQ, PQ, Part 11, Annex 11, Validierung, Qualifizierung, Datenintegrität, GAMP, ASTM E2500 und USP <1058>. Aber sie sind sich nicht sicher, was sie für ein in der Prozessanalysentechnik (PAT) eingesetztes Raman-System bedeuten. Dieser Artikel soll diese Lücke schließen. Er erklärt, worum es geht, durch welche Faktoren eine Raman-Installation üblicherweise unter den Geltungsbereich von GMP fällt und welche Regelwerke gegebenenfalls relevant sind. Außerdem erläutert er, welche Dokumentation normalerweise vom Lieferanten des Raman-Analysators erwartet werden kann und was dagegen vom Pharmahersteller definiert und genehmigt werden muss. 

Der wichtigste Punkt ist gleichzeitig der einfachste: GMP-Konformität ist kein Etikett, das auf einen Analysator aufgeklebt wird. Sie ist das Ergebnis einer dokumentierten, risikobasierten Implementierung innerhalb eines Prozesses, einer Anlage und eines Qualitätssystems, die klar definiert wurden. 

Ein Raman-System fällt nicht automatisch einfach nur deshalb unter GMP-Anforderungen, weil es sich in einer pharmazeutischen Anlage befindet. Maßgeblich für die Anwendbarkeit von GMP-Vorschriften ist sein vorgesehener Verwendungszweck. Wenn die Raman-Messung nur für die Prüfung der Machbarkeit in einem frühen Stadium, für Forschung oder Prozessuntersuchungen genutzt wird, kann die formelle Qualifizierung hierfür weniger umfangreich sein als für ein System, das in der kommerziellen Produktion zum Einsatz kommt. Wenn das Messergebnis jedoch Prozesssteuerung, Entscheidungen über Chargen, Bewertung der Produktqualität, Freigabestrategie, Prozessvalidierung oder gesetzlich vorgeschriebene Einreichungen von Unterlagen beeinflusst, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass das System unter den regulierten Geltungsbereich des pharmazeutischen Qualitätssystems des Anwenders fällt. 

Diese Unterscheidung ist sehr wichtig, sowohl für die Lieferanten als auch für die Anwender. Je nachdem, wie sie genutzt werden, können die Konformitätserwartungen an zwei identische Raman-Analysatoren unterschiedlich sein. Ein Analysator unterstützt vielleicht in der Entwicklung arbeitende Wissenschaftler in einem Labor, in dem Daten der Vorabforschung dienen. Ein anderer Analysator könnte mit einem GMP-Reaktor verbunden sein, überträgt Spektraldaten an eine PAT-Plattform und stellt Modellausgaben bereit, die von den Teams für MSAT (Manufacturing Science and Technology) oder Qualitätssicherung überprüft werden. Die Hardware ist vielleicht sehr ähnlich, doch der Konformitätskontext ein anderer, denn Verwendungszweck, Datenfluss und Auswirkungen auf die Produktqualität unterscheiden sind. 

Oft nimmt die regulatorische Relevanz zu, wenn das Raman-System Teil einer breiteren PAT-Strategie ist. PAT-Anwendungen haben die Aufgabe, das Verständnis und die Steuerung des Prozesses durch zeitnahe Messungen kritischer Prozess- und Qualitätsattribute (CPP und CQA) zu verbessern. Wenn Raman-Daten auf diese Weise genutzt werden, sollte die Installation nicht nur als Analysegerät betrachtet werden, sondern als Teil eines Systems zur Prozessüberwachung, Datenverwaltung und Entscheidungsunterstützung. 

Die erste Frage bei einem Installationsprojekt eines GMP-Raman-Systems sollte deshalb nicht „Ist dieses Messgerät GMP-konform?“ sein, sondern es sollten beispielsweise folgende Fragen gestellt werden:

• Was ist der Verwendungszweck dieses Raman-Systems?
• Welche Entscheidungen werden anhand seiner Daten getroffen?
• Welche Risiken könnten entstehen, wenn die Messung, das Modell oder der Datensatz falsch, nicht verfügbar oder nicht vertrauenswürdig sind? 

Es gibt nicht den einen, weltweit gültigen Standard für die Raman-spezifische GMP-Installation. Stattdessen wird ein Raman-Projekt normalerweise durch eine Kombination von regulatorischen Anforderungen, Leitliniendokumenten, unternehmensspezifischen Verfahren und Regelwerken für eine risikobasierte Validierung bewertet. Die jeweils relevanten Schwerpunkte hängen von geografischer Region, Produkttyp, Kritikalität im Hinblick auf den Prozess, Systemarchitektur und Verwendungszweck ab. 

• In den Vereinigten Staaten – Die Vorschriften und Leitlinien der Food and Drug Administration (FDA) können relevant sein, darunter 21 CFR Part 210 und 211 für die Arzneimitteherstellung, 21 CFR Part 11, wenn elektronische Aufzeichnungen oder elektronische Unterschriften verwendet werden, sowie die PAT-Leitlinie der FDA für innovative pharmazeutische Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung.
• In Europa – EU GMP Annex 15 (Anhang 15 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis) ist direkt für Qualifizierung und Validierung relevant, Annex 11 (Anhang 11) ist dagegen relevant, wenn computergestützte Systeme bei GMP-Aktivitäten zum Einsatz kommen.
• Für internationale Unternehmen – Möglicherweise müssen auch PIC/S-Leitlinien und lokale Vorschriften berücksichtigt werden. 

Brancheneigene Regelwerke sind dann hilfreich, um die regulatorischen Erwartungen in praxistaugliche Projektansätze zu übersetzen:

• ASTM E2500 – liefert einen wissenschafts- und risikobasierten Ansatz für Spezifikation, Design und Verifizierung pharmazeutischer und biopharmazeutischer Herstellungssysteme.
• ICH Q10– beschreibt das Regelwerk des pharmazeutischen Qualitätssystems. Es unterstützt Lebenszyklusmanagement, Änderungskontrolle, kontinuierliche Verbesserung und Aufrechterhaltung des validierten Zustands über den gesamten kommerziellen Betrieb.
• ICH Q14– enthält Leitlinien für die Entwicklung analytischer Verfahren und Lebenszyklusmanagement, darunter auch wissenschafts- und risikobasierende Ansätze, die für die Entwicklung von PAT-Methoden und chemometrischen Modellen relevant sind.
• ISPE GAMP 5 – wird häufig für die Validierung computergestützter Systeme und das Lebenszyklusmanagement verwendet.
• USP <1058> – wird oft für die Qualifizierung von Analysegeräten verwendet und enthält Formulierungen zum Thema Eignung für den vorgesehenen Verwendungszweck.

Diese Regelwerke schließen sich nicht gegenseitig aus, sondern ergänzen einander. Eine Raman-Installation kann alle drei der folgenden Elemente umfassen:

• Qualifizierung von Messgeräten
• Verifizierung des Herstellungssystems 
• Validierung des Software-Lebenszyklus

Das eigene Qualitätssystem des Anwenders bleibt die entscheidende Ebene. Ein internationales Pharmaunternehmen kann standortspezifische Validierungs-Masterpläne, Standardarbeitsanweisungen (Standard Operating Procedures, SOPs), Vorlagen für die Risikobeurteilung, Datenintegritätsstandards und Prozesse zur Lieferantenqualifizierung haben. Ein Lieferant kann seine Dokumentation und technische Nachweise vorlegen, doch der regulierte Anwender muss festlegen, welches Regelwerk angewendet und wie es vor Ort umgesetzt wird. 

Brancheneigene Regelwerke, Kapitel von Pharmakopöen und Leitfäden für den Lebenszyklus analytischer Verfahren sind hilfreich, um regulatorische Erwartungen in praxistaugliche Implementierungsansätze für PAT- und Raman-Spektroskopie-Anwendungen zu übersetzen:

Die Raman-Spektroskopie kann Validierungsteams auf den ersten Blick vertraut erscheinen, denn sie ist eine Analysetechnik. Doch wie bei vielen mit Spektroskopie arbeitenden PAT-Prozessinstallationen ist eine Raman-Implementierung oft mit einem größeren Qualifizierungs- und Validierungsumfang verbunden als ein herkömmliches Labormessgerät. Zur Messkette gehören normalerweise der Analysator, optische Komponenten, Raman-Sonden, verlegte LWL-Kabel, die Prozessschnittstelle, Software, Kalibrierroutinen, Modelldateien, Datenübertragung, Zugriffssteuerung der Benutzer und manchmal auch Verknüpfungen mit Automatisierungs- oder Datenplattformen. In GMP-Anwendung kann der Validierungsumfang deshalb weit über das Gerätegehäuse hinausgehen. 

Ein zweiter Unterschied ist die Rolle, die der Verarbeitung und Interpretation der Spektraldaten zukommt. In vielen Raman-Anwendungen ergibt sich der geschäftliche Wert nicht direkt aus dem Rohspektrum selbst, sondern daraus, wie spektrale Informationen in verwertbare Prozessinformation umgewandelt werden. Dies können einfache Datenverarbeitungsschritte wie Untergrundkorrektur, Normalisierung, Berechnungen der Peak-Fläche oder Spektrenvergleiche oder auch fortschrittliche chemometrische oder prädiktive Modelle sein. In der biopharmazeutischen Herstellung wird die Raman-Technologie beispielsweise oft zur Ableitung von Informationen wie Glukose- und Laktatkonzentrationen, Lebendzelldichte, Trends von Metaboliten, Indikatoren für den Prozesszustand oder anderer kritischer Eigenschaften verwendet. Der Mehrwert liegt hauptsächlich in diesen abgeleiteten Erkenntnissen statt in der visuellen Überprüfung des Spektrums für sich allein.

Wenn die abgeleiteten Informationen in einem GMP-Kontext verwendet werden, dann wir der für die Datenverarbeitung gewählte Ansatz Teil der Konformitätsdiskussion. Validierungserwägungen können sich deshalb über die Analysator-Hardware hinaus erstrecken und eine Vielzahl weiterer Aspekte umfassen: Verwendungszweck, Vorverarbeitung der Spektren, Versionskontrolle von Modell oder Algorithmus (sofern zutreffend), Akzeptanzkritierien, Änderungsmanagement und die fortlaufende Leistungsüberwachung.

Der dritte Unterschied besteht darin, dass Raman-Systeme kontinuierlich betrieben werden können. Eine kontinuierliche Datengenerierung verändert die Art und Weise, wie Teams über Integrität, Überprüfung, und Speicherung der Daten und über Trendanalysen denken. Daraus ergeben sich auch praktische Fragen, woraus GMP-Aufzeichnungen bestehen sollten, welche Software für das Aufzeichnungssystem verwendet wird, wie Daten archiviert werden, wer Konfigurationseinstellungen ändern darf und wie mit Abweichungen umgegangen wird, wenn die Kommunikation oder Datenübertragung fehlschlägt. 

Dies bedeutet nicht, dass die Raman-Spektroskopie für GMP-Umgebungen ungeeignet ist. Ganz im Gegenteil. Es erklärt vielmehr, warum ein klarer, risikobasierter und verantwortungsbewusster Implementierungsansatz so wichtig ist. 

Single-Use-Technologien werden heute in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Herstellung in vielen Bereichen genutzt, insbesondere in der Prozessentwicklung, beim Scale-up und in der kommerziellen Produktion von Biologika. Die verstärkte Einführung von Single-Use-Bioreaktoren hat neue Fragen zur Qualifizierung, Validierung von zum Lebenszyklusmanagement von Raman-Systemen in GMP-Umgebungen aufgeworfen. Die Raman-Spektroskopie wird häufig über dedizierte optische Schnittstellen in Bioreaktor-Plattformen integriert. Diese Schnittstellen sollen Echtzeitüberwachung ermöglichen, ohne die Sterilität zu gefährden.

Ein wesentlicher Vorteil von Single-Use-Technologien besteht darin, dass bestimmte, traditionell vom Hersteller übernommene Tätigkeiten, wie z. B. Reinigungsvalidierung und Aspekte der Sterilisationsqualifizierung, reduziert oder qualifizierten Lieferanten übertragen werden. Im Vergleich zu herkömmlichen Mehrwegsystemen kann dies die Implementierung vereinfachen, den Validierungsaufwand verringern, die für die Bereitstellung eingeplanten Zeiten verkürzen und Kontaminationsrisiken senken.

Die Single-Use-Technologie führt jedoch nicht zum Wegfall der GMP-Verantwortlichkeiten. Sie ändert vielmehr die Zuständigkeit, wo diese Verantwortlichkeiten liegen. Der regulierte Anwender bleibt dafür verantwortlich, die Eignung der gelieferten Komponenten für ihren Verwendungszweck zu bestätigen, für eine angemessene Beaufsichtigung der Lieferanten zu sorgen und sicherzustellen, dass die jeweilige Dokumentation im Gesamtpaket der GMP-Dokumentation verfügbar ist.

Bei Raman-Installationen ist bei Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten die gesamte Messkette zu berücksichtigen. Zu ihr gehören:

• Analysator
• Sonde
• Optische Schnittstelle
• Software
• Datenströme
• Ggf. zugehörige chemometrische Modelle

Weitere GMP-Erwägungen können umfassen:

• Zertifizierungen für von Lieferanten bereitgestelltes Material
• Konformitätsbescheinigungen
• Zur Sterilisation gehörende Dokumentation
• E&L-Bewertung (extrahierbare und herauslösbare Bestandteile), sofern zutreffend
• Lebenszyklusmanagement von Komponentenänderungen

Die grundlegenden GMP-Prinzipien bleiben daher unverändert. Verwendungszweck, Risikobeurteilung, Qualifizierung, Validierung, Datenintegrität, Änderungskontrolle und Lebenszyklusmanagement sind nach wie vor notwendig, unabhängig davon, ob das Raman-System auf einer Edelstahl- oder einer Single-Use-Prozessplattform zum Einsatz kommt. Der Hauptunterschied besteht darin, dass Single-Use-Technologien den Validierungsaufwand in bestimmten Bereichen verringern können, gleichzeitig erhöhen sie die Bedeutung der Lieferantenqualifizierung und Lieferantendokumentation.

GMP-Konformität wird durch die vollständige Umsetzung erreicht – nicht durch das Messgerät allein.

• Liefert Ausrüstung
• Stellt Dokumentation bereit
• Leistet Unterstützung bei der Qualifizierung

• Definiert den Verwendungszweck
• Genehmigt die Validierungsstrategie
• Hält den validierten Zustand aufrecht

Kein Lieferant kann einfach durch Abgabe einer Erklärung bewirken, dass eine pharmazeutische Installation GMP-konform ist. Ein Lieferant kann eine GMP-bereite Plattform, dokumentierte Design-Kontrollen und Produktdokumentation liefern, Unterstützung bei der Qualifizierung leisten und technische Nachweise vorlegen. Der Lieferant kann auch geschultes Servicepersonal und projektspezifische Unterstützung bereitstellen. Der regulierte Anwender bleibt jedoch dafür verantwortlich, den Nachweis zu führen, dass das gesamte System für seinen Verwendungszweck innerhalb des Prozesses und des Qualitätssystems des Anwenders geeignet ist. 

Dieser Punkt ist oft die größte Quelle für Missverständnisse in einem Projekt. Anwender fragen vielleicht, ob der Analysator GMP-zertifiziert ist, ob die IQ/OQ-Dokumentation des Lieferanten ausreichend ist oder ob ein Part 11-fähiges Softwarepaket automatisch dazu führt, dass die gesamte Installation mit den Vorschriften konform ist. Diese Fragen sind verständlich, doch resultieren sie aus einem Missverständnis. GMP-Konformität ist nicht gleichbedeutend mit einer einzelnen, vom Anbieter ausgestellten Bescheinigung. Sie ist ein dokumentierter Zustand der Kontrolle über die Nutzung von Ausrüstung, Software, Verfahren, Personen, Daten und Prozess. 

Der Lieferant ist für Design, Leistung und Dokumentation des von ihm bereitgestellten Raman-Systems verantwortlich. Hierzu gehören in der Regel Produktspezifikationen, Installationsanforderungen, Betriebsgrenzwerte, Kalibrierinformationen, Software-Dokumentation und Wartungsempfehlungen. Je nach Lieferant und Projektumfang können auch die Dokumentation zur Unterstützung der Qualifizierung, z. B. IQ/OQ-Pakete, Requalifizierungsprotokolle oder Bewertungen von elektronischen Aufzeichnungen/elektronischen Unterschriften verfügbar sein. 

Der regulierte Anwender bleibt dafür verantwortlich, den Verwendungszweck des Raman-Systems zu definieren und festzulegen, wie die erzeugten Daten im Herstellungsprozess verwendet werden. Hierzu gehören die Genehmigung von Anforderungen, die Bewertung von produktbezogenen Qualitätsrisiken, die Definition von Verfahren, die Schulung des Personals, das Management der Zugriffssteuerung, die Genehmigung von Abweichungen und die Aufrechterhaltung des validierten Zustands über den gesamten Lebenszyklus des Systems.

Die Qualifizierung sollte dem Verwendungszweck und Systemrisiko angemessen sein. Ein Raman-System, das für Entwicklungsarbeiten außerhalb des GMP-Anwendungsbereichs verwendet wird, erfordert nicht den gleichen Dokumentationsaufwand wie ein Raman-System, das zur Unterstützung der Steuerung von GMP-Prozessen zum Einsatz kommt. In einer regulierten Installation folgt die Qualifizierung allerdings üblicherweise einer Lebenszyklus-Logik, die Anforderungen, Risikodesign, Installation, Betrieb, Leistung und fortlaufende Kontrolle miteinander verbindet. 

Den Ausgangspunkt bildet die Benutzeranforderung (User Requirements Specification, URS). Die URS sollte beschreiben, welche Anforderungen der Anwender an das Raman-System stellt, welche Funktionen GMP-relevant sind, welche Schnittstellen wichtig sind, welche Daten aufbewahrt werden müssen, wer Zugriff haben muss und welche Leistungserwartungen nachgewiesen werden müssen. Die Lieferantendokumentation kann diese Arbeit unterstützen, die URS sollte aber vom Anwender als Eigner verantwortet, geprüft und genehmigt werden. 

Danach wird in der Risikobeurteilung ermittelt, wie viel Qualifizierungsaufwand gerechtfertigt ist. Beispielsweise kann eine Funktion, die lediglich einen Trend anzeigt, damit man über den Prozesszustand Bescheid weiß, eine andere Validierungskritikalität aufweisen als ein Modell-Output, der zum Einstellen der Zulaufrate in einem GMP-Prozess verwendet wird. Eine Datenübertragungsschnittstelle zur Erstellung von GMP-Aufzeichnungen erfordert möglicherweise mehr Aufmerksamkeit als eine nicht kritische Exportfunktion, die für Analysen zu Forschungszwecken verwendet wird. Dieser risikobasierte Ansatz sorgt dafür, dass sich der Validierungsaufwand auf Patientensicherheit, Produktqualität und Datenintegrität konzentriert statt auf Prüfungen, die nur einen geringen Mehrwert bieten. 

• Installationsqualifizierung (IQ) – verifiziert, dass das gelieferte System vorhanden, korrekt installiert und für seine Betriebsumgebung geeignet ist. Die IQ kann die Verifizierung folgender Punkte umfassen: Analysator-ID, Verlegung von Sonden- und LWL-Kabeln, Softwareversion, wichtige Konfigurationseinstellungen, Umgebungsbedingungen, Betriebsmittel, Kalibrierstatus und relevante Dokumentation. Der Lieferant kann Installationsanforderungen und IQ-Dokumentation bereitstellen sowie bei der Ausführung dieser Aktivitäten helfen oder sie unterstützen. Der Anwender muss das Protokoll genehmigen, Abweichungen bewerten und den Qualifizierungsnachweis in seinem Qualitätssystem aufbewahren.

• Funktionsqualifizierung (Operational Qualification, OQ) – verifiziert, dass das System erwartungsgemäß funktioniert. Für ein Raman-System kann die OQ den Basisbetrieb des Messgeräts, Bedienelemente zur Aktivierung des Lasers, die Erfassung von Spektren, die Auswahl des Sondenkanals, Benutzerzugriff, Audit-Trail-Verhalten, Datenübertragung, das Laden von Modellen, Alarm- oder Diagnosefunktionen sowie Berichts- oder Exportfunktionen umfassen. Protokolle des Lieferanten können nützlich sein, sie sollten jedoch anhand des vom Anwender vorgesehenen Verwendungszwecks und der am Standort geltenden Verfahren überprüft werden.

• Leistungsqualifizierung (Performance Qualification, PQ) – erbringt den Nachweis, dass das System eine zuverlässige Leistung für Prozess, Produkt und Anwendung unter den tatsächlichen Gegebenheiten bietet. Bei der Raman-Spektroskopie ist die PQ in hohem Maße anwendungsspezifisch. Der Lieferant kann die Messstrategie, die Anwendungsentwicklung oder Fehlersuche und -behebung unterstützen, doch der Hersteller muss den prozessspezifischen Nachweis genehmigen. Die PQ kann auch die Bestätigung umfassen, dass Messleistung, Modellausgaben, Ausrichtung der Probenahme, Betriebsbereich und der Ansatz für die Überprüfung der Daten unter realen oder repräsentativen Herstellungsbedingungen geeignet sind.

Die Qualifizierung endet nicht mit dem Start des Betriebs. Ein GMP-Raman-System muss in einem kontrollierten Zustand bleiben. Änderungen an Software, Modelldateien, Sondenkonfiguration, Kalibrierroutinen, Netzwerkschnittstellen, Betriebsverfahren oder Verwendungszweck sollten im Rahmen der Änderungskontrolle bewertet werden. Je nach Verfahren und Risikobeurteilung des Anwenders können vorbeugende Wartung, eine Rekalibrierung oder Requalifizierung notwendig sein. 

Die Antwort auf diese in der Praxis gestellt Frage des Kunden sollte klar sein: Was liefert der Hersteller und was müssen wir selbst noch tun? Im Allgemeinen wird der Ansatz verfolgt, dass die Ausrüstungslieferanten die erforderliche Dokumentation bereitstellen, um ein Raman-System zu verstehen, zu installieren, zu betreiben/bedienen und zu warten. Je nach Lieferant, Anwendung und Projektumfang kann auch noch zusätzliche, die Validierung unterstützende Dokumentation verfügbar sein.

Für das Management von Raman-Daten und Angebote im Zusammenhang mit Software kann der verfügbare Support die Dokumentation zu IQ/OQ bzw. Re-OQ, Frageböden zu Part 11, Bewertungen von elektronischen Aufzeichnungen/elektronischen Unterschriften und weitere die Validierung unterstützende Dokumente umfassen. Es sollte klargestellt werden, dass diese Leistungen als Unterstützung für die Qualifizierungs- und Validierungsarbeit des Kunden zu verstehen sind, nicht als Ersatz für die GMP-Zulassung des Kunden. Wenn ein Dokument nicht Teil der Standardlieferung ist, sollte auf der entsprechenden Seite eindeutig angeben werden, dass es – vorbehaltlich Produktkonfiguration und Projektumfang – ggf. auf Anfrage verfügbar ist. 

Ausrüstungslieferanten können zwar Dokumentation, technisches Know-how und Unterstützung bei der Qualifizierung bereitstellen, die rechtliche Verantwortung für die Einhaltung der GMP-Vorschriften bleibt jedoch beim pharmazeutischen Hersteller. Lieferanten können Anwendern helfen, die Fähigkeiten des Systems, Installationsanforderungen und die verfügbare Qualifizierungsdokumentation zu versehen, aber sie legen nicht fest, wie das Messsystem in einem bestimmten Herstellungsprozess verwendet wird.

Aktivitäten wie die Definition des Verwendungszwecks, die Genehmigung der Validierungsstrategien, das Management der Änderungskontrolle, die Festlegung von Betriebsverfahren und die Aufrechterhaltung des validierten Zustands bleiben in der Verantwortung des regulierten Anwenders. Diese Unterscheidung ist von grundlegender Bedeutung für die GMP-Implementierung und gilt unabhängig von der jeweiligen Technologie oder dem beteiligten Lieferanten.

Wenn diese Grenzen in einer frühen Phase eines Projekts verstanden werden, können realistische Erwartungen an die Dokumentation festgelegt werden. Dies unterstützt einen effizienteren Qualifizierungs- und Validierungsprozess.

Datenintegrität ist von zentraler Bedeutung für jede GMP-konforme Raman-Installation, denn Raman-Systeme erzeugen digitale Aufzeichnungen. Dies können beispielsweise Rohspektren, verarbeitete Spektren, Modellausgaben, Diagnosedaten, Audit-Trails, Konfigurationsaufzeichnungen, Berichte und exportierte Dateien sein. Wenn man sich für GMP-Aktivitäten auf diese Aufzeichnungen stützt, muss der Anwender nachweisen können, dass sie zuordenbar, lesbar, zeitgleich, Originaldaten oder eine wahrheitsgemäße Kopie, genau, vollständig, konsistent, dauerhaft und gemäß den anwendbaren Verfahren verfügbar sind. 

Software-Fähigkeit ist notwendig, aber nicht ausreichend. Eine Raman-Softwareplattform unterstützt vielleicht Benutzermanagement, Berechtigungen, Audit-Trails, Datenspeicherung, Datenübertragung und Arbeitsabläufe für elektronische Aufzeichnungen. Diese Fähigkeiten helfen dem Anwender, eine mit den Vorschriften konforme Implementierung aufzubauen. Der Anwender muss diese jedoch korrekt konfigurieren und betreiben. Benutzerkonten, Zugriffsebenen, Kennwortregeln, Datensicherungsstrategie, Archivierungsstrategie, regelmäßige Überprüfung, SOPs und Schulungen werden allesamt im Rahmen des Qualitätssystems des Anwenders kontrolliert. 

Schnittstellen erfordern besondere Aufmerksamkeit. Wenn Raman-Ausgangsdaten an ein Prozessleitsystem, SCADA, LIMS, Historian-System oder eine PAT-Plattform gesendet werden, sollte der Validierungsumfang definieren, welches System das für Aufzeichnungen maßgebliche System (das „System of Record“) ist, welche Daten aufbewahrt werden müssen, ob die Übertragung automatisch oder manuell erfolgt, wie Ausfälle erkannt werden und wie Aufzeichnungen miteinander abgestimmt werden. Wenn Raman-Ergebnisse zum Auslösen von Prozessaktionen verwendet werden, sollte die Risikobeurteilung sowohl die Zuverlässigkeit der Messung als auch die Zuverlässigkeit der Datenübertragung berücksichtigen. 

• ASTM International – ASTM E2500-25: Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment
• BioPhorum – Interoperable and Scalable Process Analytical Technology
• BioPhorum – PAT monitoring and control roadmap
• eCFR – 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures
• Europäische Kommission – EU GMP Annex 11: Computerized Systems
• Europäische Kommission – EU GMP Annex 15: Qualification and Validation
• Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.) 5.25 – Process Analytical Technology – European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)
• FDA – PAT: A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance
• ICH – ICH Q10: Pharmaceutical Quality System
• ICH – ICH Q14: Analytical Procedure Development
• USP – USP <1037> Process Analytical Technology: Theory and Practice
• USP – USP <1058> Analytical Instrument Qualification
• World Health Organization (WHO) – Good Manufacturing Practices (GMP)